В 1221 году князем Юрием Всеволодовичем у места слияния Волги и Оки был основан опорный пункт обороны границ Владимирского княжества под названием Новгород Низовской земли, позднее это название трансформировалось в Нижний Новгород.
В 1425 году при Василии II Нижний Новгород стал центром уезда. При Иване III и Василии III город играл роль пограничного поста с Казанским ханством, имел постоянное войско и являлся местом сбора ратников, во время походов на него. В 1500—1511 годах, взамен существовавшего деревянного, построен каменный Нижегородский кремль.
В Смутное время Нижний Новгород наряду с Троице-Сергиевой лаврой продолжал оказывать поддержку Москве. Решающую роль в освобождении от польско-литовских интервентов сыграло Нижегородское ополчение 1612 года под предводительством нижегородского земского старосты Козьмы Минина и князя Дмитрия Пожарского. В результате административно-территориальных реформ Петра I Нижний Новгород с 1714 года стал губернским городом. В 1817 году из города Макарьева на левый берег Оки была перенесена крупнейшая в России ярмарка, благодаря которой началось быстрое экономическое развитие города и прилегавших к нему поселений.
В середине XIX века появились крупные промышленные предприятия в близлежащих деревнях: Нижегородский механический завод в Сормове и металлический завод в Канавине. В 1861 году сюда была проведена одна из первых в стране Московско-Нижегородская железная дорога. В 1880 году была учреждена Нижегородская товарная биржа.
Во время Первой мировой войны Нижний Новгород наполнился беженцами с запада империи, в город были эвакуированы предприятия, учреждения и оборонные заводы (в том числе рижские заводы «Фельзер» и «Этна»). В 1916 году был открыт Нижегородский народный университет и эвакуирован Варшавский политехнический институт (ставший базой будущего Горьковского политехнического института). Осенью 1917 года в городе была установлена советская власть.
В 1929 году в городе был образован Нижегородский краевой комитет ВКП(б). В период НЭПа ненадолго возродилась Нижегородская ярмарка. Однако, с началом индустриализации в 1930-х годах, ярмарка была закрыта, поселения Сормово и Кунавино были упразднены, их территория вместе с другими поселениями (сёлами: Гордеевкой, Карповкой, Высоковым, деревнями: Высоково, Копосово, Починками, Бурнаковкой, Княжихой, Ратманихой, Костарихой, Молитовкой, Борзовкой, Монастыркой и др.) была включена в состав большого Нижнего Новгорода. В том же году Нижегородская губерния была упразднена, и Нижний Новгород стал центром края. 7 октября 1932 года город был переименован в Горький.
Тридцатые годы XX века ознаменовались бурным ростом промышленности. В 1932 году начало работать крупнейшее промышленное предприятие города — Горьковский автомобильный завод, построенный при участии Ford Motor Co. В 1930-е — 1940-е годы город даже упоминался как «Русский Детройт». В 1932 году на Стрелке был создан крупный речной грузовой порт, имевший высокое значение как для города, так и для всей европейской части страны.
Во время Великой Отечественной промышленные предприятия были важными поставщиками для фронта. Автозавод представлял собой важный объект оборонной промышленности наряду с заводом «Красное Сормово», авиационным заводом № 21, Горьковским жиркомбинатом и, эвакуированным из Москвы, авиазаводом «Гидромаш». На Горьковском машиностроительном заводе было выпущено столько же артиллерийских орудий, сколько на всех предприятиях Германии, также выпускались танки и двигатели.
Транспортная сеть и инфраструктура после войны строились без учёта возможности грамотного управления городом, что послужило основой современных транспортных и инфраструктурных проблем. В силу нахождения в Горьком оборонных заводов, с 4 августа 1959 года согласно постановлению Совета Министров СССР он стал закрытым городом для иностранцев.
22 октября 1990 года город был переименован обратно в Нижний Новгород, 6 сентября 1991 года он был вновь открыт для посещения иностранными гражданами. В 1990-х годах вновь начала функционировать ярмарка, которая стала площадкой для международных ассамблей, выставок и бизнес-форумов. В то же время немецкие корпорации Mersedes-Benz и Volkswagen выкупили часть ГАЗа для собственного производства.
В январе 2019 года Нижний Новгород занял первое место среди российских городов и 109-е в мире по качеству жизни.